Anadolu’nun coğrafi özellikleri ve iklim uygunluğu birçok halkı buraya çekti. Zamanla Anadolu’nun yerlileri dışında göçlerle gelen halklar da uzun sürüler bölgede bulunup etkileşim içinde oldu. Bu etkileşim Anadolu’da çok halklı ve çok kültürlü bir ortamı yarattı. Kayseri de Anadolu’nun önemli merkezlerinden biriydi. Osman Hamdi Bey yayımladığı bir genelge ile ülke vilayetlerindeki taşınabilir durumdaki eski eserlerden en önemlilerinin başkent İstanbul’a gönderilmesini talep etti. Diğer eserlerin ise uygun okul depolarında muhafaza edilmesini istedi. Bu doğrultuda şehirdeki birçok eser Kayseri Lisesi’nde toplandı. 1928 yılında Milli Eğitim Bakanı Esat Bey şehre yaptığı ziyaret sırasında bu eserleri gördü ve vali Fuat Bey’le eserlerin sergilenmesi için bir müze açılması konusunu görüştü. Vali Fuat Bey’in çabalarıyla 1930’lu yıllarda “Depo Müze” olarak işlev görecek bir yer kuruldu. 1948 yılına gelindiğinde ise Prof. Dr. Tahsin Özgüç tarafından, Kayseri’nin 22 km. kuzeydoğusundaki Kültepe Kaniş/Karum’da sistematik kazılar yapıldı. Kazılar sonucunda artan envanter sayısı yeni bir müzenin kurulmasına yol açtı ve günümüzde kullanılan binanın 1965’te inşaasına başlandı, 26 Haziran 1969 tarihinde ise ziyarete açıldı.
